Setelah bergulat dengan keputusan yang berat, Elisabeth akhirnya memutuskan untuk mencoba serum tersebut. Namun, penggunaan serum itu tidaklah mudah. Ia harus melalui proses yang rumit, termasuk memindahkan kesadarannya ke tubuh baru setiap tujuh hari sekali. Tubuh baru ini juga membutuhkan cairan penstabil (stabilizer fluid) agar tidak mengalami kerusakan yang berakibat fatal.

Elisabeth akhirnya berpindah ke tubuh baru yang diberi nama Sue (diperankan oleh Margaret Qualley), seorang wanita muda dengan penampilan yang sempurna dan wajah yang mempesona. Tubuh baru ini membuka pintu bagi Elisabeth untuk kembali ke dunia yang pernah ia kenal. Sue segera menarik perhatian seorang produser bernama Harvey (diperankan oleh Dennis Quaid) yang memutuskan untuk merekrutnya sebagai pengganti Elisabeth di program aerobik yang dulu ia bintangi.

Program televisi tersebut kembali melejit bersama Sue yang kini menjadi wajah baru acara tersebut. Popularitas Sue terus meningkat, bahkan ia menjadi pembawa acara untuk program perayaan tahun baru yang disaksikan jutaan penonton. Kehidupan Sue tampak sempurna di permukaan, penuh dengan kemewahan dan kehidupan glamor, tetapi di balik itu semua, Elisabeth merasa cemas dan khawatir setiap kali ia harus kembali ke tubuh lamanya.

Namun, masalah besar mulai muncul setelah beberapa waktu. Efek samping dari penggunaan serum The Substance mulai mengganggu tubuh asli Elisabeth. Rangkaian peristiwa mengerikan pun terjadi, mengancam keselamatannya dan juga identitas baru yang ia miliki sebagai Sue. Elisabeth harus berhadapan dengan konsekuensi tragis dari keputusannya, dan film ini membawa penonton pada perjalanan gelap yang menegangkan.

Para Pemain dan Sutradara
Selain Demi Moore dan Margaret Qualley yang memerankan karakter utama, film ini juga dibintangi oleh aktor-aktor ternama seperti Dennis Quaid, Gore Abrams, Hugo Diego Garcia, dan Craig Silver. Coralie Fargeat sendiri kembali menunjukkan kepiawaiannya sebagai sutradara dengan film ini, setelah sebelumnya sukses dengan Revenge yang mengantarkannya ke puncak popularitas di kancah perfilman dunia.

Baca juga: Apa Hubungan Nico Surya dan Paula Tersebar? Benarkah Punya Hubungan Khusus Hingga Satria Mulia Spill Nama Teman Baim Wong yang Diduga Selingkuhan Paula Verhoeven?